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    我國(guó)他汀類(lèi)藥物申報(bào)現(xiàn)狀與分析

         他汀類(lèi)藥物(statins),即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme,HMG-CoA)還原酶抑制劑。大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)顯示,他汀類(lèi)藥物不僅具有強(qiáng)大的降脂作用,還具有獨(dú)立于其降脂作用之外的“多重效應(yīng)”[1-3],如:改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥和抗氧化反應(yīng)、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抑制心肌細(xì)胞重塑和心肌細(xì)胞凋亡、抑制心臟電生理重塑和調(diào)節(jié)心臟植物神經(jīng)功能等一系列作用。4S研究、CARE研究、LIPID研究等大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,一些他汀類(lèi)藥物在迅速降低異常高的血漿總膽固醇(TC)水平的同時(shí),可顯著降低冠心病發(fā)病率、死亡率、降低總死亡率,在冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮了重要作用,因此,他汀類(lèi)藥物的出現(xiàn)是心血管疾病治療史上一個(gè)重要的里程碑[4],并成為目前臨床上用于治療各類(lèi)高脂血癥、防治動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的主力血脂調(diào)節(jié)藥物,也是全球醫(yī)藥市場(chǎng)著名的“重磅炸彈”級(jí)藥物。
          近年來(lái),國(guó)內(nèi)外諸多醫(yī)藥企業(yè)也在不斷從事著他汀類(lèi)藥物的研發(fā),包括創(chuàng)新藥、新劑型、新適應(yīng)癥、仿制產(chǎn)品等,本文對(duì)我國(guó)2005年1月1日至2010年6月30日期間的調(diào)脂藥物,主要是他汀類(lèi)藥物的注冊(cè)申報(bào)和審評(píng)建議批準(zhǔn)的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,為國(guó)內(nèi)該類(lèi)藥物的研發(fā)立項(xiàng)決策提供參考。
          1.方法
          選擇國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱(chēng)CDE)技術(shù)審評(píng)系統(tǒng)的調(diào)脂藥物,主要是他汀類(lèi)藥物的注冊(cè)申請(qǐng)為研究對(duì)象,以受理號(hào)統(tǒng)計(jì)申報(bào)受理及批準(zhǔn)的數(shù)量,具體品種(如;辛伐他汀、阿托伐他汀等)的數(shù)量為該品種原料和制劑數(shù)量的總和。
          2.結(jié)果與分析
          2.1 他汀類(lèi)藥物在中國(guó)申報(bào)和批準(zhǔn)的情況
          2005年1月1日-2010年6月30日期間,CDE接收的他汀類(lèi)藥物申報(bào)數(shù)量占所有調(diào)脂藥物申報(bào)總量的90.14%(640/710),其中申報(bào)臨床試驗(yàn)的占91.16%(454/498),申報(bào)生產(chǎn)的占87.74%(186/212))。他汀類(lèi)藥物成為調(diào)脂類(lèi)藥物的最為主要的申報(bào)對(duì)象。
          2005年1月1日-2010年6月30日期間,他汀類(lèi)藥物按年代及申報(bào)、審評(píng)建議批準(zhǔn)情況進(jìn)行分類(lèi)的數(shù)量統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。
                         表1 2005.1.1-2010.6.30他汀類(lèi)藥物注冊(cè)申報(bào)與批準(zhǔn)數(shù)量情況(以受理號(hào)計(jì),單位:件)

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          從表1數(shù)據(jù)分析,1.申報(bào)情況:2005年1月1日-2010年6月30日期間,他汀類(lèi)藥物總申報(bào)量較大。各年申報(bào)量中,2005年達(dá)高峰(以臨床申請(qǐng)為主,占90%),2006年后申報(bào)量明顯下降。2.批準(zhǔn)情況:因?qū)徳u(píng)時(shí)間與申報(bào)時(shí)間不同步,故表1中申報(bào)和批準(zhǔn)數(shù)量不能用以直接對(duì)比,但可看出,2005年1月1日-2010年6月30日期間,他汀類(lèi)藥物批準(zhǔn)以2005年及2006年批準(zhǔn)量較大,2007年后批準(zhǔn)量明顯下降。3.國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口申報(bào)、批準(zhǔn)情況:仍以國(guó)產(chǎn)品種為主,其申報(bào)和批準(zhǔn)量分別占總申報(bào)量和總批準(zhǔn)量的92.81%和94.12%。
          2.2 各種他汀藥物申報(bào)及批準(zhǔn)臨床的情況
          2.2.1 國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)和批準(zhǔn)情況
          2005年1月1日-2010年6月30日期間,各種他汀類(lèi)藥物由國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)及批準(zhǔn)的具體情況見(jiàn)圖1、圖2。




          圖1、圖2數(shù)據(jù)顯示,1、2005年1月1日-2010年6月30日期間,國(guó)產(chǎn)他汀類(lèi)藥物申報(bào)和批準(zhǔn)臨床的總量分別為420件和384件,其中以辛伐他汀申報(bào)量和批準(zhǔn)量最大,分別占申報(bào)臨床總量和批準(zhǔn)臨床總量的41.43%和41.41%;總體以單方制劑為主;2、2005年1月1日-2010年6月30日期間,國(guó)產(chǎn)他汀類(lèi)藥物申報(bào)生產(chǎn)和批準(zhǔn)生產(chǎn)的總量分別為174件和108件,其中仍以辛伐他汀申報(bào)量和批準(zhǔn)量最大,分別占申報(bào)生產(chǎn)和批準(zhǔn)生產(chǎn)的總量的63.79%和64.81%;申報(bào)生產(chǎn)的他汀類(lèi)藥物以單方制劑為主,無(wú)復(fù)方制劑獲準(zhǔn)生產(chǎn)。
          此外,2005年1月1日-2010年6月30日期間,國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)和批準(zhǔn)的他汀類(lèi)產(chǎn)品以仿制藥為主,如:申報(bào)生產(chǎn)品種中,新藥申報(bào)數(shù)量共計(jì)53件,均為注冊(cè)分類(lèi)3或注冊(cè)分類(lèi)5的品種,無(wú)創(chuàng)新產(chǎn)品的申報(bào)。而申報(bào)生產(chǎn)的仿制產(chǎn)品則共計(jì)121件。
          2.2.2 國(guó)外企業(yè)申報(bào)和批準(zhǔn)情況
          2005年1月1日-2010年6月30日期間,各種他汀類(lèi)藥物由國(guó)外企業(yè)申報(bào)及批準(zhǔn)的具體情況見(jiàn)圖3、圖4。其中,進(jìn)口申報(bào)包括進(jìn)口原研企業(yè)和進(jìn)口仿制企業(yè)的申報(bào),原研企業(yè)的申請(qǐng)占絕大多數(shù)。




          注:批準(zhǔn)進(jìn)口的4件阿托伐他汀鈣申請(qǐng)中,3件為增加新適應(yīng)癥的申請(qǐng);
          批準(zhǔn)進(jìn)口的6件氨氯地平阿托伐他汀鈣申請(qǐng)中,3件為增加新適應(yīng)癥的申請(qǐng)。
          圖3、圖4數(shù)據(jù)顯示,1、2005年1月1日-2010年6月30日期間,國(guó)外企業(yè)他汀類(lèi)藥物申報(bào)臨床和批準(zhǔn)臨床的總量分別為34件和12件;2、2005年1月1日-2010年6月30日期間,國(guó)外企業(yè)他汀類(lèi)藥物申報(bào)生產(chǎn)和批準(zhǔn)生產(chǎn)的總量分別為12件和18件;3、申報(bào)和批準(zhǔn)的品種數(shù)量明顯少于國(guó)內(nèi)企業(yè),主要包括原研新他汀藥、新適應(yīng)癥及新復(fù)方。
          3.討論:
          3.1 國(guó)內(nèi)他汀類(lèi)藥物申報(bào)現(xiàn)狀及存在問(wèn)題
          (1)仿制為主,缺乏創(chuàng)新。以仿制為主,新藥主要集中在注冊(cè)分類(lèi)3和注冊(cè)分類(lèi)5的品種,而注冊(cè)分類(lèi)1的產(chǎn)品僅有2個(gè),分別為阿昔莫司/辛伐他汀緩釋片和阿昔莫司阿托伐他汀鈣控釋片,均屬于注冊(cè)分類(lèi)1.5的品種,目前處于臨床試驗(yàn)階段。尚無(wú)創(chuàng)新的他汀原料和/或單方制劑的申報(bào)。從他汀類(lèi)產(chǎn)品申報(bào)和批準(zhǔn)情況可看出,國(guó)內(nèi)他汀藥物研發(fā)多參照國(guó)外新的他汀類(lèi)藥物研發(fā)申報(bào)和批準(zhǔn)情況進(jìn)行,國(guó)內(nèi)同種他汀藥物研發(fā)申報(bào)和批準(zhǔn)時(shí)間多滯后于國(guó)外進(jìn)口新產(chǎn)品。
          (2)簡(jiǎn)單改劑型品種大量申報(bào)。劑型國(guó)內(nèi)改劑型多為由片劑或膠囊改為如分散片等其他劑型,沒(méi)有針對(duì)藥物理化特性、臨床應(yīng)用需求等的考慮。2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定,“對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng),應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性,且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)”。國(guó)內(nèi)此類(lèi)改劑型,多與現(xiàn)行法規(guī)要求不吻合。
          (3)復(fù)方調(diào)血脂藥物非理性開(kāi)發(fā)。近年來(lái),國(guó)內(nèi)他汀類(lèi)產(chǎn)品也開(kāi)始出現(xiàn)一些參照國(guó)外研發(fā)情況進(jìn)行的復(fù)方制劑研發(fā),但存在對(duì)復(fù)方制劑研發(fā)背景調(diào)研不充分,立題評(píng)估不準(zhǔn)確的情況,如:某由他汀和貝特類(lèi)藥物組成的復(fù)方制劑,已獲得印度上市許可,臨床用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性血脂異常、高甘油三酯血癥。但,由于已知兩類(lèi)藥物合用可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng),且兩單方各自的說(shuō)明書(shū)中已有同時(shí)應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎用或“不建議合用”的說(shuō)明;同時(shí),該復(fù)方產(chǎn)品的安全有效性缺乏直接充分的臨床試驗(yàn)資料的支持,故該復(fù)方未獲得在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)。
          (4)品種申報(bào)不均衡。個(gè)別品種的申報(bào)過(guò)于集中,尤其體現(xiàn)在2007年以前的大量申報(bào)中。如辛伐他汀,盡管?chē)?guó)內(nèi)已有多家獲準(zhǔn)生產(chǎn),但申報(bào)者仍甚多。
          上述我國(guó)國(guó)產(chǎn)他汀藥物上述研發(fā)申報(bào)和審評(píng)狀況特點(diǎn)與我國(guó)國(guó)產(chǎn)品種整體研發(fā)狀況基本一致[5]
          3.2 進(jìn)口他汀藥物研發(fā)申報(bào)和審評(píng)狀況特點(diǎn)
          根據(jù)近年來(lái)進(jìn)口申報(bào)和批準(zhǔn)情況分析可知,國(guó)外企業(yè)在他汀類(lèi)藥物的研發(fā)中,一方面,不斷有新的他汀家族產(chǎn)品穩(wěn)步推出,如:瑞舒伐他汀鈣和匹伐他汀鈣的研發(fā)上市;另一方面,老一代成熟產(chǎn)品也從不同角度推陳出新,如:
          (1)新適應(yīng)癥研發(fā)。根據(jù)不斷深入的他汀類(lèi)藥物基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)及其上市后不斷開(kāi)展的大型臨床試驗(yàn)研究結(jié)果,進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新的適應(yīng)癥領(lǐng)域,以獲得“老藥新用”的目的;例如:阿托伐他汀鈣片,在最早上市時(shí)均僅獲準(zhǔn)用于“原發(fā)性高膽固醇血癥”患者,之后在多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的基礎(chǔ)上獲準(zhǔn)增加了“用于冠心病患者或冠心病高危人群以預(yù)防心血管事件”的新適應(yīng)癥。這些上市后大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)與大量藥物基礎(chǔ)研究顯示的他汀類(lèi)藥物的多種作用機(jī)制相吻合,可支持新適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。
          (2)新劑型開(kāi)發(fā)。根據(jù)產(chǎn)品特性和臨床需求開(kāi)發(fā)適宜劑型。例如:煙酸的調(diào)脂作用明確而全面,既能有效降低血漿甘油三酯,升高高密度脂蛋白-膽固醇,也能降低總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇,而且還具有獨(dú)特的降低脂蛋白a的作用。但由于其皮膚潮紅等不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用,針對(duì)此,國(guó)外研發(fā)者開(kāi)發(fā)了煙酸緩釋制劑,克服了煙酸生物半衰期短的弱點(diǎn),并通過(guò)降低峰值濃度,減少服藥次數(shù),而提高了藥物的耐受性和安全性。由此,煙酸緩釋制劑的問(wèn)世使這類(lèi)具有悠久歷史的調(diào)脂藥物煥發(fā)出了新的生命力。
          此外,國(guó)外近年來(lái)也申報(bào)了一些新的復(fù)方制劑,如:將新型降脂藥-腸道膽固醇吸收抑制劑依折麥布與已上市多年的辛伐他汀組成復(fù)方、以及將已上市降壓藥氨氯地平與已上市調(diào)脂藥阿托伐他汀組成復(fù)方。這些復(fù)方制劑的研發(fā)多是在原研廠已有專(zhuān)利產(chǎn)品的基礎(chǔ)上進(jìn)行的開(kāi)發(fā),一定程度上保證了專(zhuān)利產(chǎn)品產(chǎn)品線的進(jìn)一步延伸,但對(duì)于此類(lèi)復(fù)方產(chǎn)品也應(yīng)慎重審視其組方合理性。
          3.3 他汀類(lèi)藥物研發(fā)思考
          3.3.1 全新產(chǎn)品研發(fā)
    盡管他汀家族已有不少可供選擇的藥物,但因?yàn)槠鋸V泛的作用機(jī)制,以及更多被認(rèn)識(shí)的臨床效益,導(dǎo)致諸多研發(fā)者仍關(guān)注此類(lèi)新藥的開(kāi)發(fā)。但,與現(xiàn)有他汀藥物相比,全新產(chǎn)品是否具有有效性更強(qiáng)和/或安全性更高的特點(diǎn),應(yīng)是此類(lèi)藥物研發(fā)關(guān)注的重點(diǎn)。
          3.3.2 老藥新用
          新藥上市后仍會(huì)有諸多尚未清楚的有效性和安全性方面的問(wèn)題,上市后深入的基礎(chǔ)研究以及大規(guī)模臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)將有助于發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的新作用、新特點(diǎn)、新問(wèn)題,可基于更多的研究證據(jù),進(jìn)行后續(xù)開(kāi)發(fā)。
          此類(lèi)情況通常包括新增適應(yīng)癥和新劑型的研發(fā),但這兩種情況均應(yīng)圍繞已知的產(chǎn)品特性和臨床需求兩個(gè)方面綜合評(píng)估,而進(jìn)入臨床研發(fā)過(guò)程中,還需通過(guò)系統(tǒng)、規(guī)范的探索性和確證性臨床試驗(yàn)以支持其上市。
          3.3.3 復(fù)方制劑
          復(fù)方制劑的研發(fā),尤其是目前通常采用的由兩種已上市單方制劑組成的復(fù)方制劑的研發(fā),一方面,兩種調(diào)脂藥聯(lián)合治療在強(qiáng)化調(diào)脂療效的同時(shí),有可能增加安全性風(fēng)險(xiǎn);另一方面,組成固定組方的復(fù)方制劑并不利于臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情需要進(jìn)行靈活調(diào)整用藥,因此,應(yīng)慎重開(kāi)發(fā)固定組方的復(fù)方制劑。
          國(guó)外批準(zhǔn)的此類(lèi)復(fù)方制劑往往定位于單藥療效不佳或需要兩單藥聯(lián)合用藥的患者中應(yīng)用,多屬于二線用藥,其適宜的人群范圍往往有所限制。因此,通常,在臨床實(shí)踐中某適應(yīng)癥人群確實(shí)存在較大比例患者需要有兩個(gè)或兩個(gè)以上單藥聯(lián)合用藥的需求,且已有某兩種或兩種以上具體單藥臨床聯(lián)合用藥的安全有效性基礎(chǔ)時(shí),才可考慮組成固定的組方進(jìn)行研發(fā)。
          全新的固定復(fù)方制劑開(kāi)發(fā)時(shí),需要對(duì)其中每種活性成分的選擇,各活性成分的作用機(jī)制特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)等相互作用特點(diǎn),各活性成分已知的療效和安全性,以及目標(biāo)適應(yīng)癥臨床治療的相關(guān)建議等進(jìn)行充分論證[6]。
          對(duì)于參照國(guó)外已上市復(fù)方產(chǎn)品的研發(fā),應(yīng)首先關(guān)注國(guó)外該產(chǎn)品的研發(fā)上市基礎(chǔ),包括復(fù)方中各單藥臨床聯(lián)合用藥基礎(chǔ)、是否符合目前臨床治療相關(guān)認(rèn)識(shí)和建議、以及該復(fù)方制劑是否經(jīng)過(guò)系統(tǒng)、規(guī)范臨床試驗(yàn)的探索和驗(yàn)證等信息,不應(yīng)僅僅以國(guó)外已上市這一條件作為立項(xiàng)研究的依據(jù)。
          3.3.4 仿制產(chǎn)品研發(fā)
          國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)的他汀類(lèi)藥物,主要集中在注冊(cè)分類(lèi)6與注冊(cè)分類(lèi)3的品種,而注冊(cè)分類(lèi)3的品種實(shí)際也屬于仿制產(chǎn)品。對(duì)于仿制藥來(lái)說(shuō),其研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自藥學(xué)研究,藥學(xué)研究的成功與否直接決定仿制藥研發(fā)的成功與否,因此,他汀藥物仿制時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥學(xué)研究是否充分,能否確保制造出高質(zhì)量仿制的產(chǎn)品。
          綜上,目前我國(guó)他汀類(lèi)藥物研發(fā)仍以仿制藥為主,仿制藥的研發(fā)應(yīng)力求高質(zhì)量仿制,而同時(shí),他汀類(lèi)藥物的研發(fā)還應(yīng)更多關(guān)注創(chuàng)新,創(chuàng)新思路需結(jié)合該類(lèi)藥物的最新研究進(jìn)展以及臨床需求等多方面因素綜合考慮。

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    (來(lái)源:CED,謝松梅、王濤、華尉利